納米抗體（Nb）是指自然存在于駱駝類動物和一些鯊魚物種中循環(huán)的純重鏈抗體（HCAb）的抗原結合域，在駱駝體內稱VHH，而鯊魚則稱VNAR。納米抗體由分子量約為15KDa的單個免疫球蛋白結構域組成，納米抗體僅保留正常IgG大小的10%的原始抗原特異性。

與正?？贵w相比，納米抗體有一系列獨特的優(yōu)勢，如溶解性、穩(wěn)定性等理化性質更強，及生產成本更低等。

關于納米抗體的報道最早在1993年。

1993年，比利時布魯塞爾大學（VUB）Raymond Hamers教授團隊在《Nature》上第一次報道了來自駱駝科動物血液的小型抗體。這種抗體天然缺失輕鏈和重鏈CH1恒定區(qū)，由重鏈可變區(qū)、鉸鏈區(qū)和CH2與CH3恒定區(qū)構成，其單獨克隆其重鏈可變區(qū)取得的抗體活性片段稱為納米抗體（Nanoboby）、VHH或單域抗體（sdAb）。

2000年，VUB把一系列關于VHH的專利轉到比利時Vlaams生物技術研究所（VIB），2002年，VIB孵化了后來全球領先的納米抗體研究公司Ablynx。

納米抗體（Nanobody）即是Ablynx公司的注冊商標，現(xiàn)在用來指單域抗體（single domain antibody，sdAb）。

2018年1月29日，賽諾菲以48億美元成功收購了Ablynx公司。同年9月，EMA批準了賽諾菲的納米抗體藥物Cablivi（Caplacizumab）用于治療成人取得性血小板紫癜（aTTP），成為全球首款上市的納米抗體藥物。Cablivi即Ablynx產品管線中的一員。

伴隨著全球首款納米抗體藥物Cablivi上市與納米抗體在科學研究和臨床應用中展現(xiàn)出的獨特優(yōu)勢，納米抗體的開展前景愈發(fā)受到關注?，F(xiàn)在，已有多家醫(yī)藥公司投入到納米抗體的研發(fā)中。

其中，就包括國內納米抗體領域的先行者J9集团官网生物。J9集团官网生物是一家致力于納米抗體創(chuàng)新藥物研發(fā)的臨床階段公司，亦是現(xiàn)在國內唯一具有納米抗體藥物全流程開發(fā)能力的公司。

J9集团官网生物與納米抗體的緣分從何而來？納米抗體的開發(fā)有哪些要點？納米抗體還有哪些可以被挖掘的潛力？

帶著諸多疑問并借著2022年第四屆生物工藝產業(yè)年會（Bio-ONE）召開在即的契機，佰家言團隊有幸采訪到了J9集团官网生物創(chuàng)始人萬亞坤博士，請他一同暢聊關于納米抗體的“那些事兒”。

佰傲谷&生物制藥小編團隊特設“佰家言”專欄，關注生物醫(yī)藥行業(yè)上下游，關注商業(yè)與技術，關注人文與社會，關注您的關注。歡迎您的推薦和建議。第39期為您奉上的是萬亞坤的精彩訪談。

本期“佰家”簡介：

萬亞坤：萬亞坤博士為上海J9集团官网生物醫(yī)藥技術有限公司創(chuàng)始人，現(xiàn)任公司CEO。萬博士致力于納米抗體研究16年，在納米抗體領域享有極高的聲譽與知名度，曾入選中國科研實驗室上海藥物所“百人計劃”、榮獲江蘇省六大人才高峰計劃、教育部“高層次創(chuàng)造性人才計劃”和“新世紀優(yōu)秀人才”、“2021年度張江國家自主創(chuàng)新示范區(qū)杰出創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才”等榮譽稱號。其創(chuàng)辦的企業(yè)“J9集团官网生物”入選2020中國生物醫(yī)藥最具創(chuàng)新力企業(yè)50強、2022年中國醫(yī)藥創(chuàng)新種子企業(yè)100強。

科學研究領域，萬博士近年來共發(fā)表科研論文60余篇，其中以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI學術論文50余篇。共申請國內外發(fā)明專利80余件，其中已公開的發(fā)明專利共計61件，已授權的發(fā)明專利共計30件。

新藥研發(fā)領域，萬博士組建了中國第一支納米抗體研發(fā)團隊，并成功與國內外多家知名藥企召開合作。J9集团官网生物擁有完善的研發(fā)、中試及GMP生產體系，是國內現(xiàn)在唯一具備納米抗體全流程開發(fā)能力的公司。此外，J9集团官网生物500L畢赤酵母GMP中試生產車間的投產更是填補了該領域的行業(yè)空白，極具稀缺性與競爭性。公司的LQ036項目定位全球首款吸入式納米抗體哮喘治療藥物，正在澳大利亞和中國召開臨床I期。針對呼吸系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新藥LQ043也在2022年進入IND申報。J9集团官网生物將確保每年1-2個項目推進至臨床研究階段。

J9集团官网生物自主平臺展現(xiàn)納米抗體差異化優(yōu)勢

自1986年第一個治療性抗體進入臨床以來，抗體的研究得到了迅猛的開展。截至現(xiàn)在，全球共批準了近百個抗體藥物，抗體藥物已成為現(xiàn)代生物大分子藥的頂梁柱。隨著技術的開展，各種新型抗體技術層出不窮，而納米抗體憑借其獨特的差異性優(yōu)勢獨樹一幟。早在2004年，萬博士在美國系統(tǒng)生物學研究所做博士后的時候就接觸到了納米抗體。2011年回到國內，萬博士組建了國內第一支納米抗體的研發(fā)團隊，并在東南大學創(chuàng)建了國內第一家納米抗體工程中心，正式開啟了國內納米抗體研究的新篇章。

起初，納米抗體最先在駱駝體內發(fā)現(xiàn)，后在駱駝科動物和軟骨魚類中也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

“我是新疆人，從小生活在各種各樣的駱駝中，我覺得這是一種緣分?！比f博士說，“J9集团官网生物在山東濟寧建了中國最大的駱駝養(yǎng)殖基地，現(xiàn)在已成功免疫了約300多只駱駝，涉及研究靶點400余個，在全世界用駱駝做納米抗體的基地中它肯定是最大的?！?/p>

大型的駱駝養(yǎng)殖基地解決了納米抗體研發(fā)過程中最源頭的動物資源問題，強大的分子發(fā)現(xiàn)抗體資源基礎，是產業(yè)化中的重要一環(huán)。順利獲得專職的獸醫(yī)，專職的養(yǎng)殖人員，實現(xiàn)高效專業(yè)的免疫取血過程，可以使操作更規(guī)范，流程更可控，成本也得以極大降低。萬博士告訴J9集团官网：“公司的名稱J9集团官网生物，“洛”字跟“駱”字是諧音，J9集团官网也是公司的愿景——以駱駝抗體啟動健康未來?！?/p>

回顧納米抗體的開展歷程及近些年納米抗體領域的重磅交易，可以說，屬于納米抗體的時代帷幕正在開啟，賽諾菲和Ablynx的全球首款納米抗體藥物Cablivi（caplacizumab）于2018年經EMA，2019年經FDA獲批上市，他們也在今年三季度更新了很多重磅的納米抗體及二抗、三抗項目進展。2020年，默克與諾華關于骨關節(jié)炎的在研單域抗體藥物（M6495）達成4.5億歐元的重磅交易。另外，國內領先的康寧杰瑞的恩沃利單抗（KN035）于2021年11月在國內獲批上市，KN035也是一種Fc融合的抗PD-L1納米抗體。今年2月，南京傳奇生物與美國強生公司獲FDA批準的BCMA CAR-T產品（Carvykti）中也使用了納米抗體技術。

這些信息表明，納米抗體順利獲得自身的優(yōu)勢在國內外生物醫(yī)藥領域有著較活躍的表現(xiàn)，這也代表了整個創(chuàng)新藥的趨勢，市場上都在找差異化，找創(chuàng)新突破點。從納米抗體這個落腳點來看，因為它只含有一個VH片段，不需要FC，所以可以做到尺寸很小，也不完全依賴哺乳細胞系統(tǒng)生產表達。把它的 VH片段表達出來，就能夠發(fā)揮它的優(yōu)勢。從J9集团官网生物身上J9集团官网也能看到納米抗體具體的優(yōu)勢體現(xiàn)。

第一個優(yōu)勢是生產系統(tǒng)。納米抗體在不加FC的情況下，是可以采用微生物表達的。而J9集团官网知道微生物表達系統(tǒng)和常規(guī)的哺乳動物表達系統(tǒng)，成本上會有數(shù)量級的區(qū)別。并且發(fā)酵周期、工藝流程也會更加便捷。

第二個是給藥方式的多樣性。納米抗體的穩(wěn)定性非常強，如J9集团官网生物開發(fā)的針對呼吸系統(tǒng)疾病（哮喘）的霧化吸入納米抗體候選管線，它能直接給藥到病灶區(qū)達到治療的效果。常規(guī)抗體由于分子量、穩(wěn)定性等因素，難以開發(fā)霧化產品。

萬博士提到：“J9集团官网公司的平臺就充分發(fā)揮了納米抗體的這些優(yōu)勢?！奔{米抗體的生產不像常規(guī)抗體，沒有流程化的平臺參考，所以對CMC水平還有項目經驗具有比較高的要求。萬博士繼續(xù)說道，“J9集团官网生物作為中國第一家采用畢赤酵母表達納米抗體的公司，建立了自己完善的符合報藥標準的CMC平臺。同時每一個項目還需要強大的分子發(fā)現(xiàn)平臺給予足夠的候選分子來進行成藥性的分析篩選?！?/p>

納米抗體的產量差異化比較顯著，不像常規(guī)單克隆抗體的表達量在一個范圍之內。J9集团官网生物的納米抗體產品表達產量高達20g/L的水平，所以必須有強大的納米抗體發(fā)現(xiàn)平臺來支撐后期的成藥性篩選。

“J9集团官网生物自主建立了5大核心平臺，即納米抗體快速篩選平臺、畢赤酵母CMC工藝開發(fā)平臺、吸入式大分子藥物研發(fā)平臺、納米抗體長效平臺和納米抗體雙抗平臺。其中，納米抗體快速篩選平臺能夠短周期內高效的產生基數(shù)大的候選分子，為CMC環(huán)節(jié)的成藥性評判給予一個很好的候選分子儲備基礎。所以對納米抗體技術開發(fā)而言，J9集团官网生物具備完善的平臺體系，能夠高效銜接和協(xié)調納米抗體高效篩選、畢赤酵母表達和成藥性分析等多個方面。”萬博士說道。

J9集团官网生物具備從高表達、高穩(wěn)定性的酵母細胞株構建到成熟的納米抗體CMC開發(fā)等平臺，貫穿了整個納米抗體藥物開發(fā)的流程，包括成藥性驗證，制劑開發(fā)，納米抗體質量標準，還有注冊申報策略，臨床方案設計等方面，并收獲了足夠多的項目經驗和積累。

“這些經驗的積累，幫助J9集团官网生物成為國內唯一一家，涵蓋從納米抗體發(fā)現(xiàn)到畢赤酵母生產的全產業(yè)鏈的企業(yè)，并且把候選管線推進到了臨床階段。我覺得這就是J9集团官网生物或者說納米抗體的的特色和差異化優(yōu)勢。”萬博士表示。

此外，納米抗體跟常規(guī)抗體一樣，在開發(fā)過程和臨床階段也要關注兩個問題，一個是安全性，另一個是有效性。

如何制定患者入組標準？如何設計給藥計量？如何進行全面的藥物毒性研究？諸如此類的問題都需要仔細斟酌。一個好的臨床試驗方案需要不斷研討并根據(jù)數(shù)據(jù)來反復進行調整。

“高質量完成臨床實驗是非常重要的，從J9集团官网處于臨床階段的LQ036的項目經驗來看，如何選擇合適的臨床PI，還有公司內部項目的管理，臨床CRO的甄別等，這些都能對臨床項目是否成功起到關鍵的作用。”萬博士說。

吸入給藥治療呼吸類疾病的標簽帶動納米抗體的多種運用潛力

經過多年的技術儲備和研發(fā)，納米抗體在新型抗體中已逐漸展現(xiàn)出巨大的應用潛力。

第一，基于尺寸小的優(yōu)勢，納米抗體在雙特異性和多特異性方面具有獨特的優(yōu)勢；

第二，在ADC領域，納米抗體ADC對實體瘤的滲透率高，也適合做雙靶點ADC產品；

第三，在免疫細胞療法中，CAR部分若采用普通抗體做成ScFv，這會帶來親和力下降和空間位阻的問題，采用納米抗體則可以避免；

第四，在核藥領域，納米抗體添加同位素，除了診斷還可以用于治療。納米抗體親和力高，特異性強，作為診斷還具有半衰期短的優(yōu)勢；

第五，在基因療法領域，由于納米抗體只有單條鏈，能夠持續(xù)表達，其表達量和活性都有一定的優(yōu)勢。

在給藥方式方面，納米抗體也具有諸多差異化的運用。比如眼科疾病中，納米抗體可以做成局部滴眼液以解決玻璃體注射的問題，呼吸類疾病中順利獲得霧化治療以提升患者用藥依從性。此外運用納米抗體可以穿越血腦屏障的特點開發(fā)相關產品也是未來的一個方向。

“納米抗體還有一個更大的優(yōu)勢，就是在親和填料方面可以解決國內卡脖子的問題。這些都為納米抗體擴展了更深層次的開展空間。”萬博士補充道。

J9集团官网生物作為平臺型的公司，順利獲得300多只駱駝的免疫積累了許多潛在靶點，結合前面納米抗體的差異化運用方向，現(xiàn)在公司管線主要針對自身免疫疾病，在呼吸類疾病中重點布局，在眼科疾病或者如細胞療法等方面則采取與其他公司共同合作的方式。“J9集团官网的第一個管線LQ036在國內有多個第一：第一個零發(fā)補獲批的呼吸給藥的生物大分子，第一個用微生物表達的納米抗體，在治療哮喘上也是第一個吸入式生物大分子療法，填補了國內很多空白?！?/p>

J9集团官网生物希望順利獲得建立吸入給藥治療呼吸類疾病這樣的標簽，來奠定大分子呼吸類疾病治療行業(yè)的龍頭地位，繼而快速帶動其他項目。此外，利用納米抗體差異化的優(yōu)勢，J9集团官网生物也在布局一些穿過血腦屏障的創(chuàng)新性項目。

“總的來說，J9集团官网生物立足于納米抗體領域，以呼吸類疾病為核心，夯實管線的廣度和深度，希望能夠快速成長為第二家Ablynx，或者是超越Ablynx的企業(yè)。”萬總微笑著表示。

企業(yè)的成長來自于個人全方面的轉變

從一名科研工作者到創(chuàng)辦一家已創(chuàng)建五年的企業(yè)掌舵人，在外界看來萬博士做到了兼顧科學家的實干精神和企業(yè)家的管理能力。

“我覺得這個轉變是一種思想的轉變，涉及到管理方式的轉變，也體現(xiàn)個人成長的過程?！比f博士說。

科研成果作為開展環(huán)境中最初期的環(huán)節(jié)，科研工作者主要以學術文章為主。在成為企業(yè)家的過程中，思維方式需要進行一定的轉變，要時刻牢記企業(yè)的使命，開發(fā)出具有競爭力的產品，同時要產生一定的經濟價值和社會效益。所以對企業(yè)家而言，公司的掌舵方向需要仔細調研，謹慎立項，不僅僅要回答一些科學問題，還要兼顧滿足市場的需求。

“不要不好意思談利益，談利益企業(yè)才有可能存活得久。在這個過程中，我認為企業(yè)家一定要做一些全方面的培訓，比如項目預算節(jié)點怎么控制、資金有助于匹配程度，還有融資程度等方面?！比f博士總結到。

關于科學家做企業(yè)，萬總繼續(xù)分享道：“除此以外，開放的心態(tài)也很重要，要從科學專注的這種技術深度迅速擴展到對商業(yè)化、對資本市場的敏感度，對團隊建設等問題的廣度上?！睆墓緞?chuàng)立之初的各項工作，細化到人員招聘、企業(yè)logo、企業(yè)愿景，整個公司使命的制定，前期都需要創(chuàng)始人的親力親為，這對企業(yè)創(chuàng)始人提出了有很高的要求，而開放的心態(tài)有助于保持良好的學習能力。

“最后一點也是個人最想強調的一點?！比f博士接著說，“科研工作者和企業(yè)家在工作上的思維模式有些許差異，如科研工作者更側重于扎根在細分領域，更專注于科研上某個領域的創(chuàng)新成效；而企業(yè)家需要考慮的東西更'大而全'。具體來說，作為科學工作者，更多的是考慮如何把某個領域中富有創(chuàng)造性的想法用實驗數(shù)據(jù)闡述出來；而企業(yè)家除了需要考慮產品的成效還需要考慮如何高效地利用有限的資金賦能團隊的開展及如何激發(fā)整個團隊的潛力等等。差異之外，二者的思維模式又相輔相成，如行走在商業(yè)戰(zhàn)場中的每步同樣需要科學家般的思維——謹之又慎，慎之又慎。從科學家到創(chuàng)業(yè)者，是全方位的身份轉變，如何過渡二者的思考方式又如何讓二者的思考方式相輔相成是科學家創(chuàng)業(yè)中尤其需要關注的地方?！?/p>

小記 機緣巧合

“其實，公司在剛立項的時候，是去外部找做納米抗體的微生物 CMO或CDMO的。但是當時國內大部分的CMO、CDMO都是以CHO為主，所以J9集团官网決定自己做?！比f博士說。

現(xiàn)在J9集团官网生物自己搭建的GMP廠房已經落成，能夠給予臨床一期、二期微生物表達的產品，包括多肽，細胞因子和疫苗。“我覺得前面講的平臺搭建還是很有價值的，不但能夠滿足J9集团官网自己的需求，還能跟其他公司產生一些合作?！?/p>

不得不說，機會有時候就是從自我解決市場未滿足的需求中產生的。

Bio-ONE 2022第四屆生物工藝產業(yè)年度峰會

作為生物工藝的行業(yè)標桿會議之一，Bio-ONE 2022第四屆生物工藝產業(yè)年度峰會將于11月17-18日在上海舉辦，本次大會以“技術追新，躍變在途”為主旨，特設抗體上游工藝開發(fā)、抗體下游與制劑工藝開發(fā)、細胞基因藥物工藝開發(fā)、商業(yè)化生產與“智”造趨勢四大主題論壇。上海啟洛生物CEO萬亞坤博士將蒞臨大會現(xiàn)場做“創(chuàng)新納米抗體藥物的下游工藝開發(fā)策略”演講報告！帶您踏上探索技術創(chuàng)新的旅程，有助于下一代生物藥生產工藝的開展進程！