納米抗體（Nb）是指自然存在于駱駝類動物和一些鯊魚物種中循環(huán)的純重鏈抗體（HCAb）的抗原結(jié)合域，在駱駝體內(nèi)稱VHH，而鯊魚則稱VNAR。納米抗體由分子量約為15KDa的單個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成，納米抗體僅保留正常IgG大小的10%的原始抗原特異性。

與正?？贵w相比，納米抗體有一系列獨(dú)特的優(yōu)勢，如溶解性、穩(wěn)定性等理化性質(zhì)更強(qiáng)，及生產(chǎn)成本更低等。

關(guān)于納米抗體的報道最早在1993年。

1993年，比利時布魯塞爾大學(xué)（VUB）Raymond Hamers教授團(tuán)隊在《Nature》上第一次報道了來自駱駝科動物血液的小型抗體。這種抗體天然缺失輕鏈和重鏈CH1恒定區(qū)，由重鏈可變區(qū)、鉸鏈區(qū)和CH2與CH3恒定區(qū)構(gòu)成，其單獨(dú)克隆其重鏈可變區(qū)取得的抗體活性片段稱為納米抗體（Nanoboby）、VHH或單域抗體（sdAb）。

2000年，VUB把一系列關(guān)于VHH的專利轉(zhuǎn)到比利時Vlaams生物技術(shù)研究所（VIB），2002年，VIB孵化了后來全球領(lǐng)先的納米抗體研究公司Ablynx。

納米抗體（Nanobody）即是Ablynx公司的注冊商標(biāo)，現(xiàn)在用來指單域抗體（single domain antibody，sdAb）。

2018年1月29日，賽諾菲以48億美元成功收購了Ablynx公司。同年9月，EMA批準(zhǔn)了賽諾菲的納米抗體藥物Cablivi（Caplacizumab）用于治療成人取得性血小板紫癜（aTTP），成為全球首款上市的納米抗體藥物。Cablivi即Ablynx產(chǎn)品管線中的一員。

伴隨著全球首款納米抗體藥物Cablivi上市與納米抗體在科學(xué)研究和臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出的獨(dú)特優(yōu)勢，納米抗體的開展前景愈發(fā)受到關(guān)注。現(xiàn)在，已有多家醫(yī)藥公司投入到納米抗體的研發(fā)中。

其中，就包括國內(nèi)納米抗體領(lǐng)域的先行者J9集团官网生物。J9集团官网生物是一家致力于納米抗體創(chuàng)新藥物研發(fā)的臨床階段公司，亦是現(xiàn)在國內(nèi)唯一具有納米抗體藥物全流程開發(fā)能力的公司。

J9集团官网生物與納米抗體的緣分從何而來？納米抗體的開發(fā)有哪些要點(diǎn)？納米抗體還有哪些可以被挖掘的潛力？

帶著諸多疑問并借著2022年第四屆生物工藝產(chǎn)業(yè)年會（Bio-ONE）召開在即的契機(jī)，佰家言團(tuán)隊有幸采訪到了J9集团官网生物創(chuàng)始人萬亞坤博士，請他一同暢聊關(guān)于納米抗體的“那些事兒”。

佰傲谷&生物制藥小編團(tuán)隊特設(shè)“佰家言”專欄，關(guān)注生物醫(yī)藥行業(yè)上下游，關(guān)注商業(yè)與技術(shù)，關(guān)注人文與社會，關(guān)注您的關(guān)注。歡迎您的推薦和建議。第39期為您奉上的是萬亞坤的精彩訪談。

本期“佰家”簡介：

萬亞坤：萬亞坤博士為上海J9集团官网生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司創(chuàng)始人，現(xiàn)任公司CEO。萬博士致力于納米抗體研究16年，在納米抗體領(lǐng)域享有極高的聲譽(yù)與知名度，曾入選中國科研實(shí)驗室上海藥物所“百人計劃”、榮獲江蘇省六大人才高峰計劃、教育部“高層次創(chuàng)造性人才計劃”和“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”、“2021年度張江國家自主創(chuàng)新示范區(qū)杰出創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才”等榮譽(yù)稱號。其創(chuàng)辦的企業(yè)“J9集团官网生物”入選2020中國生物醫(yī)藥最具創(chuàng)新力企業(yè)50強(qiáng)、2022年中國醫(yī)藥創(chuàng)新種子企業(yè)100強(qiáng)。

科學(xué)研究領(lǐng)域，萬博士近年來共發(fā)表科研論文60余篇，其中以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文50余篇。共申請國內(nèi)外發(fā)明專利80余件，其中已公開的發(fā)明專利共計61件，已授權(quán)的發(fā)明專利共計30件。

新藥研發(fā)領(lǐng)域，萬博士組建了中國第一支納米抗體研發(fā)團(tuán)隊，并成功與國內(nèi)外多家知名藥企召開合作。J9集团官网生物擁有完善的研發(fā)、中試及GMP生產(chǎn)體系，是國內(nèi)現(xiàn)在唯一具備納米抗體全流程開發(fā)能力的公司。此外，J9集团官网生物500L畢赤酵母GMP中試生產(chǎn)車間的投產(chǎn)更是填補(bǔ)了該領(lǐng)域的行業(yè)空白，極具稀缺性與競爭性。公司的LQ036項目定位全球首款吸入式納米抗體哮喘治療藥物，正在澳大利亞和中國召開臨床I期。針對呼吸系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新藥LQ043也在2022年進(jìn)入IND申報。J9集团官网生物將確保每年1-2個項目推進(jìn)至臨床研究階段。

J9集团官网生物自主平臺展現(xiàn)納米抗體差異化優(yōu)勢

自1986年第一個治療性抗體進(jìn)入臨床以來，抗體的研究得到了迅猛的開展。截至現(xiàn)在，全球共批準(zhǔn)了近百個抗體藥物，抗體藥物已成為現(xiàn)代生物大分子藥的頂梁柱。隨著技術(shù)的開展，各種新型抗體技術(shù)層出不窮，而納米抗體憑借其獨(dú)特的差異性優(yōu)勢獨(dú)樹一幟。早在2004年，萬博士在美國系統(tǒng)生物學(xué)研究所做博士后的時候就接觸到了納米抗體。2011年回到國內(nèi)，萬博士組建了國內(nèi)第一支納米抗體的研發(fā)團(tuán)隊，并在東南大學(xué)創(chuàng)建了國內(nèi)第一家納米抗體工程中心，正式開啟了國內(nèi)納米抗體研究的新篇章。

起初，納米抗體最先在駱駝體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，后在駱駝科動物和軟骨魚類中也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

“我是新疆人，從小生活在各種各樣的駱駝中，我覺得這是一種緣分。”萬博士說，“J9集团官网生物在山東濟(jì)寧建了中國最大的駱駝養(yǎng)殖基地，現(xiàn)在已成功免疫了約300多只駱駝，涉及研究靶點(diǎn)400余個，在全世界用駱駝做納米抗體的基地中它肯定是最大的?！?/p>

大型的駱駝養(yǎng)殖基地解決了納米抗體研發(fā)過程中最源頭的動物資源問題，強(qiáng)大的分子發(fā)現(xiàn)抗體資源基礎(chǔ)，是產(chǎn)業(yè)化中的重要一環(huán)。順利獲得專職的獸醫(yī)，專職的養(yǎng)殖人員，實(shí)現(xiàn)高效專業(yè)的免疫取血過程，可以使操作更規(guī)范，流程更可控，成本也得以極大降低。萬博士告訴J9集团官网：“公司的名稱J9集团官网生物，“洛”字跟“駱”字是諧音，J9集团官网也是公司的愿景——以駱駝抗體啟動健康未來?！?/p>

回顧納米抗體的開展歷程及近些年納米抗體領(lǐng)域的重磅交易，可以說，屬于納米抗體的時代帷幕正在開啟，賽諾菲和Ablynx的全球首款納米抗體藥物Cablivi（caplacizumab）于2018年經(jīng)EMA，2019年經(jīng)FDA獲批上市，他們也在今年三季度更新了很多重磅的納米抗體及二抗、三抗項目進(jìn)展。2020年，默克與諾華關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的在研單域抗體藥物（M6495）達(dá)成4.5億歐元的重磅交易。另外，國內(nèi)領(lǐng)先的康寧杰瑞的恩沃利單抗（KN035）于2021年11月在國內(nèi)獲批上市，KN035也是一種Fc融合的抗PD-L1納米抗體。今年2月，南京傳奇生物與美國強(qiáng)生公司獲FDA批準(zhǔn)的BCMA CAR-T產(chǎn)品（Carvykti）中也使用了納米抗體技術(shù)。

這些信息表明，納米抗體順利獲得自身的優(yōu)勢在國內(nèi)外生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著較活躍的表現(xiàn)，這也代表了整個創(chuàng)新藥的趨勢，市場上都在找差異化，找創(chuàng)新突破點(diǎn)。從納米抗體這個落腳點(diǎn)來看，因為它只含有一個VH片段，不需要FC，所以可以做到尺寸很小，也不完全依賴哺乳細(xì)胞系統(tǒng)生產(chǎn)表達(dá)。把它的 VH片段表達(dá)出來，就能夠發(fā)揮它的優(yōu)勢。從J9集团官网生物身上J9集团官网也能看到納米抗體具體的優(yōu)勢體現(xiàn)。

第一個優(yōu)勢是生產(chǎn)系統(tǒng)。納米抗體在不加FC的情況下，是可以采用微生物表達(dá)的。而J9集团官网知道微生物表達(dá)系統(tǒng)和常規(guī)的哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)，成本上會有數(shù)量級的區(qū)別。并且發(fā)酵周期、工藝流程也會更加便捷。

第二個是給藥方式的多樣性。納米抗體的穩(wěn)定性非常強(qiáng)，如J9集团官网生物開發(fā)的針對呼吸系統(tǒng)疾病（哮喘）的霧化吸入納米抗體候選管線，它能直接給藥到病灶區(qū)達(dá)到治療的效果。常規(guī)抗體由于分子量、穩(wěn)定性等因素，難以開發(fā)霧化產(chǎn)品。

萬博士提到：“J9集团官网公司的平臺就充分發(fā)揮了納米抗體的這些優(yōu)勢?！奔{米抗體的生產(chǎn)不像常規(guī)抗體，沒有流程化的平臺參考，所以對CMC水平還有項目經(jīng)驗具有比較高的要求。萬博士繼續(xù)說道，“J9集团官网生物作為中國第一家采用畢赤酵母表達(dá)納米抗體的公司，建立了自己完善的符合報藥標(biāo)準(zhǔn)的CMC平臺。同時每一個項目還需要強(qiáng)大的分子發(fā)現(xiàn)平臺給予足夠的候選分子來進(jìn)行成藥性的分析篩選。”

納米抗體的產(chǎn)量差異化比較顯著，不像常規(guī)單克隆抗體的表達(dá)量在一個范圍之內(nèi)。J9集团官网生物的納米抗體產(chǎn)品表達(dá)產(chǎn)量高達(dá)20g/L的水平，所以必須有強(qiáng)大的納米抗體發(fā)現(xiàn)平臺來支撐后期的成藥性篩選。

“J9集团官网生物自主建立了5大核心平臺，即納米抗體快速篩選平臺、畢赤酵母CMC工藝開發(fā)平臺、吸入式大分子藥物研發(fā)平臺、納米抗體長效平臺和納米抗體雙抗平臺。其中，納米抗體快速篩選平臺能夠短周期內(nèi)高效的產(chǎn)生基數(shù)大的候選分子，為CMC環(huán)節(jié)的成藥性評判給予一個很好的候選分子儲備基礎(chǔ)。所以對納米抗體技術(shù)開發(fā)而言，J9集团官网生物具備完善的平臺體系，能夠高效銜接和協(xié)調(diào)納米抗體高效篩選、畢赤酵母表達(dá)和成藥性分析等多個方面?！比f博士說道。

J9集团官网生物具備從高表達(dá)、高穩(wěn)定性的酵母細(xì)胞株構(gòu)建到成熟的納米抗體CMC開發(fā)等平臺，貫穿了整個納米抗體藥物開發(fā)的流程，包括成藥性驗證，制劑開發(fā)，納米抗體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有注冊申報策略，臨床方案設(shè)計等方面，并收獲了足夠多的項目經(jīng)驗和積累。

“這些經(jīng)驗的積累，幫助J9集团官网生物成為國內(nèi)唯一一家，涵蓋從納米抗體發(fā)現(xiàn)到畢赤酵母生產(chǎn)的全產(chǎn)業(yè)鏈的企業(yè)，并且把候選管線推進(jìn)到了臨床階段。我覺得這就是J9集团官网生物或者說納米抗體的的特色和差異化優(yōu)勢?！比f博士表示。

此外，納米抗體跟常規(guī)抗體一樣，在開發(fā)過程和臨床階段也要關(guān)注兩個問題，一個是安全性，另一個是有效性。

如何制定患者入組標(biāo)準(zhǔn)？如何設(shè)計給藥計量？如何進(jìn)行全面的藥物毒性研究？諸如此類的問題都需要仔細(xì)斟酌。一個好的臨床試驗方案需要不斷研討并根據(jù)數(shù)據(jù)來反復(fù)進(jìn)行調(diào)整。

“高質(zhì)量完成臨床實(shí)驗是非常重要的，從J9集团官网處于臨床階段的LQ036的項目經(jīng)驗來看，如何選擇合適的臨床PI，還有公司內(nèi)部項目的管理，臨床CRO的甄別等，這些都能對臨床項目是否成功起到關(guān)鍵的作用。”萬博士說。

吸入給藥治療呼吸類疾病的標(biāo)簽帶動納米抗體的多種運(yùn)用潛力

經(jīng)過多年的技術(shù)儲備和研發(fā)，納米抗體在新型抗體中已逐漸展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

第一，基于尺寸小的優(yōu)勢，納米抗體在雙特異性和多特異性方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢；

第二，在ADC領(lǐng)域，納米抗體ADC對實(shí)體瘤的滲透率高，也適合做雙靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品；

第三，在免疫細(xì)胞療法中，CAR部分若采用普通抗體做成ScFv，這會帶來親和力下降和空間位阻的問題，采用納米抗體則可以避免；

第四，在核藥領(lǐng)域，納米抗體添加同位素，除了診斷還可以用于治療。納米抗體親和力高，特異性強(qiáng)，作為診斷還具有半衰期短的優(yōu)勢；

第五，在基因療法領(lǐng)域，由于納米抗體只有單條鏈，能夠持續(xù)表達(dá)，其表達(dá)量和活性都有一定的優(yōu)勢。

在給藥方式方面，納米抗體也具有諸多差異化的運(yùn)用。比如眼科疾病中，納米抗體可以做成局部滴眼液以解決玻璃體注射的問題，呼吸類疾病中順利獲得霧化治療以提升患者用藥依從性。此外運(yùn)用納米抗體可以穿越血腦屏障的特點(diǎn)開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品也是未來的一個方向。

“納米抗體還有一個更大的優(yōu)勢，就是在親和填料方面可以解決國內(nèi)卡脖子的問題。這些都為納米抗體擴(kuò)展了更深層次的開展空間。”萬博士補(bǔ)充道。

J9集团官网生物作為平臺型的公司，順利獲得300多只駱駝的免疫積累了許多潛在靶點(diǎn)，結(jié)合前面納米抗體的差異化運(yùn)用方向，現(xiàn)在公司管線主要針對自身免疫疾病，在呼吸類疾病中重點(diǎn)布局，在眼科疾病或者如細(xì)胞療法等方面則采取與其他公司共同合作的方式。“J9集团官网的第一個管線LQ036在國內(nèi)有多個第一：第一個零發(fā)補(bǔ)獲批的呼吸給藥的生物大分子，第一個用微生物表達(dá)的納米抗體，在治療哮喘上也是第一個吸入式生物大分子療法，填補(bǔ)了國內(nèi)很多空白?！?/p>

J9集团官网生物希望順利獲得建立吸入給藥治療呼吸類疾病這樣的標(biāo)簽，來奠定大分子呼吸類疾病治療行業(yè)的龍頭地位，繼而快速帶動其他項目。此外，利用納米抗體差異化的優(yōu)勢，J9集团官网生物也在布局一些穿過血腦屏障的創(chuàng)新性項目。

“總的來說，J9集团官网生物立足于納米抗體領(lǐng)域，以呼吸類疾病為核心，夯實(shí)管線的廣度和深度，希望能夠快速成長為第二家Ablynx，或者是超越Ablynx的企業(yè)?！比f總微笑著表示。

企業(yè)的成長來自于個人全方面的轉(zhuǎn)變

從一名科研工作者到創(chuàng)辦一家已創(chuàng)建五年的企業(yè)掌舵人，在外界看來萬博士做到了兼顧科學(xué)家的實(shí)干精神和企業(yè)家的管理能力。

“我覺得這個轉(zhuǎn)變是一種思想的轉(zhuǎn)變，涉及到管理方式的轉(zhuǎn)變，也體現(xiàn)個人成長的過程?！比f博士說。

科研成果作為開展環(huán)境中最初期的環(huán)節(jié)，科研工作者主要以學(xué)術(shù)文章為主。在成為企業(yè)家的過程中，思維方式需要進(jìn)行一定的轉(zhuǎn)變，要時刻牢記企業(yè)的使命，開發(fā)出具有競爭力的產(chǎn)品，同時要產(chǎn)生一定的經(jīng)濟(jì)價值和社會效益。所以對企業(yè)家而言，公司的掌舵方向需要仔細(xì)調(diào)研，謹(jǐn)慎立項，不僅僅要回答一些科學(xué)問題，還要兼顧滿足市場的需求。

“不要不好意思談利益，談利益企業(yè)才有可能存活得久。在這個過程中，我認(rèn)為企業(yè)家一定要做一些全方面的培訓(xùn)，比如項目預(yù)算節(jié)點(diǎn)怎么控制、資金有助于匹配程度，還有融資程度等方面?！比f博士總結(jié)到。

關(guān)于科學(xué)家做企業(yè)，萬總繼續(xù)分享道：“除此以外，開放的心態(tài)也很重要，要從科學(xué)專注的這種技術(shù)深度迅速擴(kuò)展到對商業(yè)化、對資本市場的敏感度，對團(tuán)隊建設(shè)等問題的廣度上?！睆墓緞?chuàng)立之初的各項工作，細(xì)化到人員招聘、企業(yè)logo、企業(yè)愿景，整個公司使命的制定，前期都需要創(chuàng)始人的親力親為，這對企業(yè)創(chuàng)始人提出了有很高的要求，而開放的心態(tài)有助于保持良好的學(xué)習(xí)能力。

“最后一點(diǎn)也是個人最想強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)。”萬博士接著說，“科研工作者和企業(yè)家在工作上的思維模式有些許差異，如科研工作者更側(cè)重于扎根在細(xì)分領(lǐng)域，更專注于科研上某個領(lǐng)域的創(chuàng)新成效；而企業(yè)家需要考慮的東西更'大而全'。具體來說，作為科學(xué)工作者，更多的是考慮如何把某個領(lǐng)域中富有創(chuàng)造性的想法用實(shí)驗數(shù)據(jù)闡述出來；而企業(yè)家除了需要考慮產(chǎn)品的成效還需要考慮如何高效地利用有限的資金賦能團(tuán)隊的開展及如何激發(fā)整個團(tuán)隊的潛力等等。差異之外，二者的思維模式又相輔相成，如行走在商業(yè)戰(zhàn)場中的每步同樣需要科學(xué)家般的思維——謹(jǐn)之又慎，慎之又慎。從科學(xué)家到創(chuàng)業(yè)者，是全方位的身份轉(zhuǎn)變，如何過渡二者的思考方式又如何讓二者的思考方式相輔相成是科學(xué)家創(chuàng)業(yè)中尤其需要關(guān)注的地方?！?/p>

小記 機(jī)緣巧合

“其實(shí)，公司在剛立項的時候，是去外部找做納米抗體的微生物 CMO或CDMO的。但是當(dāng)時國內(nèi)大部分的CMO、CDMO都是以CHO為主，所以J9集团官网決定自己做。”萬博士說。

現(xiàn)在J9集团官网生物自己搭建的GMP廠房已經(jīng)落成，能夠給予臨床一期、二期微生物表達(dá)的產(chǎn)品，包括多肽，細(xì)胞因子和疫苗。“我覺得前面講的平臺搭建還是很有價值的，不但能夠滿足J9集团官网自己的需求，還能跟其他公司產(chǎn)生一些合作?！?/p>

不得不說，機(jī)會有時候就是從自我解決市場未滿足的需求中產(chǎn)生的。

Bio-ONE 2022第四屆生物工藝產(chǎn)業(yè)年度峰會

作為生物工藝的行業(yè)標(biāo)桿會議之一，Bio-ONE 2022第四屆生物工藝產(chǎn)業(yè)年度峰會將于11月17-18日在上海舉辦，本次大會以“技術(shù)追新，躍變在途”為主旨，特設(shè)抗體上游工藝開發(fā)、抗體下游與制劑工藝開發(fā)、細(xì)胞基因藥物工藝開發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)與“智”造趨勢四大主題論壇。上海啟洛生物CEO萬亞坤博士將蒞臨大會現(xiàn)場做“創(chuàng)新納米抗體藥物的下游工藝開發(fā)策略”演講報告！帶您踏上探索技術(shù)創(chuàng)新的旅程，有助于下一代生物藥生產(chǎn)工藝的開展進(jìn)程！