快速?gòu)?b>藥物活性納米抗體
篩選推進(jìn)至產(chǎn)業(yè)化開發(fā)
傳統(tǒng)抗體分子量約150kDa，大小尺寸為14.2 nm × 8.2 nm × 3.8 nm，使其實(shí)體瘤的穿透性差，實(shí)體瘤的療效不理想。來自于駝?lì)惡王忯~的納米抗體（重鏈可變區(qū)VHH），分子量約為傳統(tǒng)抗體的十分之一，讓人們看到了實(shí)體瘤治療的希望。本文總結(jié)納米抗體的八個(gè)優(yōu)勢(shì)，以及在腫瘤診斷臨床中的六個(gè)應(yīng)用
1.什么是納米抗體
駱駝體內(nèi)存在天然的缺失輕鏈的重鏈抗體，克隆其可變區(qū)可以得到只有重鏈可變區(qū)組成的單域抗體，稱為VHH(Variable domain of heavy chain of heavy chain antibody)，也稱為納米抗體（A single domain antibody），它是最小的功能性抗原結(jié)合片段。
2.納米抗體和普通抗體的區(qū)別
感染或者免疫過的駱駝或羊駝除了產(chǎn)生單克隆抗體外還會(huì)分泌一種獨(dú)特的及僅有重鏈的抗體，這兩種類型的抗體均有與抗原結(jié)合的能力。重鏈抗體缺少普通抗體所有的CH1區(qū)域，且CDR1和CDR3要比VH長(zhǎng)，這在一定程度上彌補(bǔ)了缺失輕鏈造成的抗原結(jié)合力下降的不足。二者結(jié)構(gòu)上差異如下圖所示：
納米抗體優(yōu)勢(shì)：
1）結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，耐高溫；納米抗體僅有一個(gè)結(jié)構(gòu)域，不含傳統(tǒng)的連接肽序列。除了域內(nèi)保守的二硫鍵，VHH CDR3中的CYS還可以與CDR1或FR2中的CYS形成二硫鍵，這些增加的序列和loop結(jié)構(gòu)擴(kuò)大了抗體與抗原結(jié)合的面積以及抗體的多樣性，同時(shí)導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，能夠耐受高溫及苛刻的極端環(huán)境。
2）避免了引起的補(bǔ)體反應(yīng)：納米抗體沒有傳統(tǒng)的Fc段，從而避免了Fc段引起的補(bǔ)體反應(yīng)。
3）納米抗體易于進(jìn)行基因操作。從而形成單價(jià)、雙價(jià)、雙特異及多價(jià)抗體，同時(shí)也能形成融合蛋白進(jìn)行靶向治療。
4）納米抗體對(duì)人體免疫原性較弱，相容性好。比較VH germline序列及單峰駱駝germline序列，前者大約50種，后者大約40種。駱駝的VHH胚系基因序列和人類VH3家族序列高度同源，因此對(duì)VHH進(jìn)行人源化比較簡(jiǎn)單。
5）納米抗體分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單：由單一的基因編碼，因此在噬菌體、細(xì)菌及酵母中能大量表達(dá)。
6）納米抗體具有強(qiáng)而快的穿透能力，利于它們進(jìn)入實(shí)體瘤中發(fā)揮作用，同時(shí)由于其能穿透血腦屏障，為腦部給藥給予了新方法。
總結(jié)：和普通抗體相比，納米抗體分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行基因改造，體積小，抗原特異性好，組織穿透力強(qiáng)，穩(wěn)定性高，在疾病的診斷及治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。
3.納米抗體臨床研究進(jìn)展
自從1993年首次發(fā)現(xiàn)重鏈抗體，其抗原結(jié)合域納米抗體就受到了廣泛關(guān)注，關(guān)于納米抗體的研究文獻(xiàn)與報(bào)道呈指數(shù)增加。2018年第一個(gè)納米抗體藥Cablivi(caplacizumab)于歐盟EMA批準(zhǔn)上市，隨后在FDA與加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，用于取得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）成人患者的治療。2021年10月，蘇州康寧杰瑞的恩維達(dá)?是全球首個(gè)上市的皮下注射PD-L1抑制劑，患者無需進(jìn)行靜脈滴注就可以在30秒內(nèi)完成給藥，大大縮短了給藥時(shí)間。2022年02月，由楊森公司(Janssen)和傳奇生物合作開發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽(商品名Carvykti)，取得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者(MM)。2022年09月，大正制藥的奧利組單抗（Ozoralizumab）注射液獲日本PMDA批準(zhǔn)上市許可，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。奧利組單抗原研公司為Ablynx，是一種人源TNFα納米抗體。
此外，全球現(xiàn)在有多個(gè)納米抗體藥物處于不同藥物研發(fā)階段，適應(yīng)癥廣闊，藥物創(chuàng)新性明顯，藥物開發(fā)前景廣闊。
